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中科院大连化学物理研究所提出治疗胶质瘤的新时间:2020-05-02 12:20 浏览次数:

胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤,虽发病率低,但致死率极高。胶质瘤患者中异柠檬酸脱氢酶I(IDH1)突变几率很高。在低级别胶质瘤患者和继发性胶质母细胞瘤患者中,IDH1突变的比例可达到70%左右,但目前缺乏针对IDH1突变型胶质瘤的选择性治疗方法。IDH1突变导致酶促反应的显著改变,催化α-酮戊二酸(2-KG)大量转化为2-羟基戊二酸(2-HG),并引起细胞代谢系统的显著改变。IDH1突变引起显著的代谢组改变,提示肿瘤细胞依赖特异的代谢途径完成细胞生物学过程。针对IDH1突变中变化的代谢途径进行药物干预,将可能提示全新的胶质瘤治疗方案。

近日,由中科院大连化学物理研究所的许国旺研究员和美国国家癌症研究所的杨春章研究员领导的合作团队在PNAS上发表了题为Triptolide suppresses IDH1-mutated malignancy via Nrf2-driven glutathione metabolism的工作。该研究团队发现IDH1突变的癌细胞中,由抗氧化应激转录因子(Nrf2)调控的谷胱甘肽合成代谢通路十分活跃。通过体外和体内研究发现,对谷胱甘肽合成代谢途径进行药物干预,可使IDH1突变的癌细胞凋亡,并提出了治疗IDH1突变型胶质瘤的新策略。

研究发现,IDH1突变后,会催化2-KG大量转化为肿瘤代谢物2-HG,同时消耗还原型NADPH。NADPH在生物体内有消除活性氧簇(ROS)的作用,IDH1突变削弱了其消除ROS的能力。为了维持ROS的稳态,IDH1突变后其他抗氧化途径会更加活跃。体外研究发现,在IDH1突变的胶质瘤干细胞(TS603)中,与ROS清除相关的基因表达整体上调,其中调控谷胱甘肽合成的基因SLC7A11上调最为显著(图1)。此外,抑制SLC7A11基因的表达,会影响谷胱甘肽的合成,从而引起IDH1突变型胶质瘤细胞的凋亡。

谷胱甘肽合成代谢受转录因子Nrf2的调控,是重要的抗氧化代谢途径。抑制Nrf2的转录活性,可减少谷胱甘肽的合成。雷公藤甲素(Triptolide)是从雷公藤中提取的一种二萜环氧化合物,是高效的Nrf2抑制剂。在体内和体外模型中发现,雷公藤甲素干预的IDH1突变胶质瘤细胞中,Nrf2的转录活性被抑制,与谷胱甘肽合成代谢相关的基因(GCLC、GCLM和SLC7A11)表达显著下调,谷胱甘肽合成途径被破坏(图2),细胞内的氧化损伤增加,从而导致细胞凋亡,抑制肿瘤的生长(图3)。

IDH1突变是人类恶性肿瘤常见的基因异常,胶质瘤以外,在急性髓系白血病,胆管癌和软骨肉瘤中也十分常见。该研究阐述了抑制Nrf2调控的谷胱甘肽代谢通路对肿瘤治疗的重要性,同时为治疗IDH1突变的恶性肿瘤提供了一种新的思路。